Devil May Cry 5の物語は前作から数年後を舞台に、悪魔狩人のNeroが新たな脅威に立ち向かうところから始まります。巨大な魔界の樹Qliphothが出現し、人間の血を吸収して圧倒的な力を得ようとしていました。伝説的な悪魔狩人Dante、そして謎めいた人物Vと共に、Neroは侵略を阻止し、強大な魔王Urizenの真実を突き止める危険な戦いへと挑みます。物語が進むにつれて、長年隠されていた秘密や家族の絆、そして過去の悲劇が明らかになり、3人の運命が意外な形で結び付いていることが判明します。激しい戦闘と感動的な場面を通して、彼らは人類を救い、悪魔狩人の世界の未来を永遠に変える運命に立ち向かわなければなりません。