La historia de Devil May Cry 5 se desarrolla varios años después de los acontecimientos anteriores y sigue al cazador de demonios Nero, quien debe enfrentarse a una nueva y misteriosa amenaza cuando un enorme árbol demoníaco llamado Qliphoth aparece y comienza a absorber la sangre de los humanos para obtener un poder inmenso. Junto al legendario cazador de demonios Dante y el enigmático V, Nero emprende una peligrosa misión para detener la invasión y descubrir la verdad detrás del poderoso rey demonio Urizen. A medida que avanza la historia, salen a la luz secretos ocultos, lazos familiares y dolorosos acontecimientos del pasado que conectan a los tres héroes de formas inesperadas. A través de intensas batallas y momentos emotivos, deberán unirse para salvar a la humanidad y enfrentarse a un destino que cambiará para siempre el futuro del mundo de los cazadores de demonios.