A história de Devil May Cry 5 acontece vários anos após os eventos anteriores e acompanha o caçador de demônios Nero, que enfrenta uma nova ameaça misteriosa quando uma gigantesca árvore demoníaca chamada Qliphoth surge e começa a drenar o sangue dos humanos para obter um poder imenso. Ao lado do lendário caçador de demônios Dante e do enigmático V, Nero embarca em uma missão perigosa para deter a invasão e descobrir a verdade por trás do poderoso rei demônio Urizen. Conforme a história avança, segredos antigos, laços familiares e acontecimentos dolorosos do passado são revelados, conectando os três heróis de maneiras inesperadas. Entre batalhas intensas e momentos emocionantes, eles precisarão unir forças para salvar a humanidade e enfrentar um destino que mudará para sempre o futuro do mundo dos caçadores de demônios.