Devil May Cry 5 की कहानी पिछली घटनाओं के कई वर्षों बाद घटित होती है और इसमें दानव शिकारी Nero एक नए रहस्यमयी खतरे का सामना करता है, जब Qliphoth नाम का एक विशाल दानवी वृक्ष प्रकट होकर इंसानों का रक्त सोखकर अपार शक्ति प्राप्त करने लगता है। महान दानव शिकारी Dante और रहस्यमयी V के साथ, Nero इस आक्रमण को रोकने और शक्तिशाली दानव राजा Urizen के पीछे छिपे सत्य का पता लगाने के लिए एक खतरनाक यात्रा पर निकलता है। जैसे-जैसे कहानी आगे बढ़ती है, पुराने रहस्य, पारिवारिक संबंध और दर्दनाक अतीत सामने आते हैं, जो तीनों नायकों को अप्रत्याशित रूप से एक-दूसरे से जोड़ते हैं। तीव्र लड़ाइयों और भावनात्मक क्षणों के बीच, उन्हें मानवता को बचाने और ऐसे भाग्य का सामना करने के लिए एकजुट होना होगा जो दानव शिकारी दुनिया के भविष्य को हमेशा के लिए बदल देगा।