L'histoire de Devil May Cry 5 se déroule plusieurs années après les événements précédents et suit le chasseur de démons Nero, confronté à une nouvelle menace mystérieuse lorsqu'un immense arbre démoniaque appelé Qliphoth apparaît et commence à drainer le sang des humains afin d'acquérir une puissance immense. Aux côtés du légendaire chasseur de démons Dante et du mystérieux V, Nero entreprend une mission périlleuse pour arrêter l'invasion et découvrir la vérité derrière le puissant roi démon Urizen. Au fil de l'aventure, des secrets longtemps cachés, des liens familiaux et des souvenirs douloureux sont révélés, reliant les trois héros de manière inattendue. À travers des combats intenses et des moments émouvants, ils devront unir leurs forces pour sauver l'humanité et affronter un destin qui changera à jamais l'avenir du monde des chasseurs de démons.