Devil May Cry 5 的故事发生在前作数年之后，讲述了恶魔猎人 Nero 在面对全新神秘威胁时展开的冒险。一棵名为 Qliphoth 的巨大恶魔之树突然出现，并开始吸取人类的鲜血来获得强大的力量。在传奇恶魔猎人 Dante 和神秘人物 V 的帮助下，Nero 踏上了一段危险的旅程，试图阻止这场入侵，并揭开强大魔王 Urizen 背后的真相。随着剧情推进，隐藏多年的秘密、家族羁绊以及痛苦的过去逐渐浮出水面，将三位主角以意想不到的方式联系在一起。在激烈的战斗与感人的时刻中，他们必须携手拯救人类，并面对一个将永远改变恶魔猎人世界未来的命运。