События Devil May Cry 5 происходят спустя несколько лет после предыдущей части и рассказывают о охотнике на демонов Nero, который сталкивается с новой загадочной угрозой после появления гигантского демонического дерева Qliphoth, начинающего поглощать человеческую кровь ради обретения огромной силы. Вместе с легендарным охотником на демонов Dante и таинственным V, Nero отправляется на опасную миссию, чтобы остановить вторжение и раскрыть правду о могущественном короле демонов Urizen. По мере развития сюжета раскрываются давние тайны, семейные связи и болезненные события прошлого, неожиданным образом объединяющие трёх героев. Через напряжённые сражения и эмоциональные моменты им предстоит спасти человечество и встретиться с судьбой, которая навсегда изменит будущее мира охотников на демонов.