Fallout 4の物語は、戦争前の静かなアメリカ郊外から始まります。主人公の平穏な暮らしは、壊滅的な核攻撃によって一瞬で崩れ去ります。数世紀後、Vault 111での冷凍睡眠から目覚めたSole Survivorは、配偶者が殺害され、幼い息子のShaunが誘拐されたことを知ります。真実を求めて危険なコモンウェルスの廃墟を旅する中で、絶望した入植者、冷酷なレイダー、突然変異した生物、そして未来を巡って争う強大な勢力と出会います。旅の中で下すあらゆる選択は、人間関係や同盟、地域全体の運命に大きな影響を与えます。やがて隠されていた秘密が明らかになるにつれ、Shaunを探す旅は、人類、技術、そして生存をめぐる道徳的な葛藤へと発展します。最後にSole Survivorは、この終末後の世界を導く未来を自ら選ばなければなりません。