Сюжет Fallout 4 начинается в тихом американском пригороде до Великой войны, где мирная жизнь главного героя разрушается после сокрушительной ядерной атаки. Очнувшись спустя столетия после криогенного сна в Vault 111, Sole Survivor узнаёт, что его супруг(а) был(а) убит(а), а младенец Shaun похищен. Решив докопаться до истины, герой отправляется в опасные руины Содружества, где сталкивается с отчаявшимися поселенцами, беспощадными рейдерами, мутировавшими существами и могущественными фракциями, борющимися за будущее региона. По мере путешествия каждое принятое решение влияет на отношения, союзы и судьбу всего края. Когда начинают раскрываться давно забытые тайны, поиски Shaun превращаются в моральный конфликт, связанный с человечеством, технологиями и выживанием. В конце Sole Survivor должен решить, какое будущее заслуживает этот постапокалиптический мир.