Dans Fallout 4, l'histoire commence dans une paisible banlieue américaine avant la guerre, où la vie tranquille du protagoniste est anéantie par une attaque nucléaire dévastatrice. Après s'être réveillé des siècles plus tard d'un sommeil cryogénique dans le Vault 111, le Sole Survivor découvre que son conjoint a été assassiné et que son bébé, Shaun, a été enlevé. Déterminé à découvrir la vérité, il parcourt les dangereuses ruines du Commonwealth, affrontant des colons désespérés, des pillards impitoyables, des créatures mutantes et de puissantes factions qui se disputent l'avenir. Au fil de son voyage, chacun de ses choix influence les relations, les alliances et le destin de la région. À mesure que d'anciens secrets refont surface, la quête de Shaun devient un conflit moral autour de l'humanité, de la technologie et de la survie. Finalement, le Sole Survivor doit décider quelle vision de l'avenir mérite d'hériter du monde post-apocalyptique.