Fallout 4 की कहानी युद्ध-पूर्व अमेरिका के एक शांत उपनगर से शुरू होती है, जहाँ मुख्य पात्र का शांत जीवन एक विनाशकारी परमाणु हमले से हमेशा के लिए बदल जाता है। सदियों बाद Vault 111 में क्रायोजेनिक नींद से जागने पर Sole Survivor को पता चलता है कि उनके जीवनसाथी की हत्या हो चुकी है और उनका शिशु Shaun अपहरण कर लिया गया है। सच्चाई की तलाश में वह Commonwealth के खतरनाक खंडहरों की यात्रा करता है, जहाँ उसे निराश बस्तिवासी, निर्दयी लुटेरे, उत्परिवर्तित जीव और भविष्य पर नियंत्रण पाने के लिए संघर्ष कर रहे शक्तिशाली गुट मिलते हैं। यात्रा के दौरान उसका हर निर्णय रिश्तों, गठबंधनों और पूरे क्षेत्र के भविष्य को प्रभावित करता है। जैसे-जैसे पुराने रहस्य सामने आते हैं, Shaun की खोज मानवता, तकनीक और अस्तित्व से जुड़े नैतिक संघर्ष में बदल जाती है। अंततः Sole Survivor को तय करना होता है कि इस प्रलय के बाद की दुनिया का भविष्य किसके हाथों में होना चाहिए।