Dans un futur proche, après des décennies de conflits autour de l'étrange substance extraterrestre Tiberium, Command & Conquer 3: Tiberium Wars raconte une invasion massive menée par le Brotherhood of Nod ainsi que le retour de la puissante race extraterrestre connue sous le nom de Scrin. En tant que commandant de la Global Defense Initiative (GDI), le joueur dirige des forces militaires à travers un monde de plus en plus dévasté par la propagation mortelle du Tiberium, afin de préserver la civilisation. Le conflit dépasse rapidement la simple guerre entre GDI et Nod, révélant d'anciens secrets sur le Tiberium et les véritables intentions du mystérieux Kane. Entre alliances changeantes, batailles d'envergure et lutte pour l'avenir de l'humanité, l'histoire mêle science-fiction, intrigues politiques et guerre totale.