События Quake 4 разворачиваются вскоре после окончания Quake II и рассказывают историю Matthew Kane, опытного морского пехотинца из Rhino Squad, участвующего в решающем наступлении человечества на родной мир Strogg. По мере усиления вторжения Matthew Kane и его отряд пробиваются через укреплённые города и промышленные комплексы, сражаясь с беспощадными кибернетическими противниками. После разрушительного столкновения Matthew Kane попадает в плен и подвергается ужасающему процессу Stroggification, превращаясь в существо, сочетающее человека и Strogg. Несмотря на это, он сохраняет человеческий разум и получает новые способности, которые помогают ему продолжить борьбу. Когда судьба вторжения оказывается в его руках, он отправляется в самое сердце империи Strogg, чтобы уничтожить Nexus и вывести из строя их военную машину. Это история о выживании, самопожертвовании и борьбе за сохранение своей человечности перед лицом одного из самых опасных врагов во вселенной Quake.