Quake II की घटनाओं के कुछ समय बाद घटित होने वाली Quake 4 में कहानी Matthew Kane की है, जो Rhino Squad का एक अनुभवी मरीन है और Strogg की दुनिया पर मानवता के निर्णायक आक्रमण में भाग लेता है। जैसे-जैसे युद्ध तेज़ होता है, Matthew Kane और उसकी टीम किलेबंद शहरों और औद्योगिक परिसरों से होकर निर्दयी साइबरनेटिक दुश्मनों का सामना करती है। एक विनाशकारी मुठभेड़ के बाद Matthew Kane पकड़ लिया जाता है और Stroggification नामक भयावह प्रक्रिया से गुज़रकर आधा इंसान और आधा Strogg बन जाता है। फिर भी वह अपना मानवीय मस्तिष्क बनाए रखता है और नई शक्तियाँ प्राप्त करता है, जो उसे लड़ाई जारी रखने में मदद करती हैं। मानव आक्रमण की सफलता अब उसी पर निर्भर है, इसलिए वह Strogg साम्राज्य के केंद्र तक पहुँचकर Nexus को नष्ट करने और उनकी युद्ध मशीन को अपंग बनाने का प्रयास करता है। यह जीवित रहने, बलिदान और अपनी मानवता को बचाए रखने की एक रोमांचक यात्रा है।