تدور أحداث Quake 4 بعد فترة قصيرة من نهاية Quake II، حيث يتبع اللاعب قصة Matthew Kane، وهو جندي مخضرم في فرقة Rhino Squad يشارك في الهجوم الحاسم للبشرية على عالم الـ Strogg. ومع احتدام المعارك، يشق Matthew Kane وفريقه طريقهم عبر المدن المحصنة والمجمعات الصناعية وهم يواجهون أعداءً سيبرانيين لا يرحمون. لكن بعد مواجهة مدمرة، يقع Matthew Kane في الأسر ويتعرض لعملية تحويل مرعبة تُعرف باسم Stroggification، فيتحول إلى نصف إنسان ونصف Strogg. ورغم ذلك، يحتفظ بعقله البشري ويكتسب قدرات معززة تساعده على مواصلة القتال. ومع تعلق مصير الغزو بهذه المهمة، يتوغل في قلب إمبراطورية الـ Strogg للقضاء على الـ Nexus وشل آلة الحرب الفضائية. إنها رحلة مليئة بالبقاء والتضحية والسعي لاستعادة إنسانيته في مواجهة أحد أخطر الأعداء في عالم Quake.