Quake 4はQuake IIの出来事の直後を舞台とし、Rhino Squadに所属する歴戦の海兵隊員 Matthew Kane の物語を描きます。人類によるStrogg本星への総攻撃が激化する中、Matthew Kane と仲間たちは要塞都市や巨大な工業施設を突破しながら、容赦ないサイボーグ兵士たちと戦います。しかし激しい戦闘の末に Matthew Kane は捕らえられ、Stroggificationと呼ばれる恐ろしい改造を受け、半分人間・半分Stroggの存在へと変えられてしまいます。それでも彼は人間としての意識を失わず、新たな力を得て戦いを続けます。人類の侵攻の成否を背負った彼は、Strogg帝国の中枢へと進み、Nexusを破壊して敵の戦争機構を止めるため最後の戦いに挑みます。それは、生き延びるための戦いと犠牲、そして人間らしさを守るための壮絶な旅です。