Ambientado poco después de los acontecimientos de Quake II, Quake 4 sigue la historia de Matthew Kane, un experimentado marine de la Rhino Squad que participa en el asalto definitivo de la humanidad contra el mundo de los Strogg. A medida que la invasión avanza, Matthew Kane y su escuadrón atraviesan ciudades fortificadas y complejos industriales mientras luchan contra implacables enemigos cibernéticos. Tras un devastador enfrentamiento, Matthew Kane es capturado y sometido a una aterradora transformación conocida como Stroggification, convirtiéndose en un ser mitad humano y mitad Strogg. Aun así, conserva su mente humana y obtiene nuevas habilidades que le permiten continuar la lucha. Con el destino de la invasión en juego, se adentra en el corazón del imperio Strogg para destruir el Nexus y detener su maquinaria de guerra. Su viaje es una historia de supervivencia, sacrificio y de la lucha por conservar su humanidad frente a uno de los enemigos más temibles del universo Quake.