Situado logo após os acontecimentos de Quake II, Quake 4 acompanha Matthew Kane, um experiente fuzileiro da Rhino Squad que participa da ofensiva decisiva da humanidade contra o mundo dos Strogg. À medida que a invasão se intensifica, Matthew Kane e sua equipe atravessam cidades fortificadas e complexos industriais enfrentando inimigos cibernéticos implacáveis. Após um confronto devastador, Matthew Kane é capturado e submetido a uma terrível transformação conhecida como Stroggification, tornando-se metade humano e metade Strogg. Mesmo assim, ele mantém sua mente humana e ganha novas habilidades que o ajudam a continuar lutando. Com o destino da invasão em jogo, ele avança até o coração do império Strogg para destruir o Nexus e incapacitar sua máquina de guerra. Sua jornada é uma história de sobrevivência, sacrifício e da luta para preservar sua humanidade diante de um dos maiores inimigos do universo Quake.