Se déroulant peu après les événements de Quake II, Quake 4 suit Matthew Kane, un marine aguerri de la Rhino Squad participant à l'assaut décisif de l'humanité contre le monde des Strogg. Alors que l'invasion s'intensifie, Matthew Kane et son équipe traversent des villes fortifiées et des complexes industriels, affrontant des ennemis cybernétiques implacables. Après une bataille dévastatrice, Matthew Kane est capturé et soumis à une terrible transformation appelée Stroggification, devenant à moitié humain et à moitié Strogg. Malgré cela, il conserve son esprit humain et acquiert de nouvelles capacités qui lui permettent de poursuivre le combat. Alors que le destin de l'invasion repose sur ses épaules, il s'enfonce au cœur de l'empire Strogg pour détruire le Nexus et paralyser leur machine de guerre. Son aventure est un récit de survie, de sacrifice et de lutte pour préserver son humanité face à l'un des ennemis les plus redoutables de l'univers Quake.