1975年を舞台とするMETAL GEAR SOLID V: GROUND ZEROESでは、伝説の兵士Snake (Big Boss)が、キューバにある厳重警備の収容施設Camp Omegaへ極秘潜入任務に挑みます。目的は、Paz Ortega AndradeとRicardo "Chico" Valenciano Libreを救出することですが、彼らの拘束はMilitaires Sans Frontièresの秘密を危険にさらしていました。基地を進むにつれ、Snakeは拷問や情報操作、政治的陰謀の証拠を次々と発見し、任務は予想を超える危険なものへと変わっていきます。そこで明らかになる真実は、味方と敵に対する彼の認識を大きく揺るがします。そして作戦は壊滅的な裏切りによって幕を閉じ、Snakeに深い傷跡を残すとともに、METAL GEAR SOLID V: THE PHANTOM PAINへと続く壮大な物語の幕開けとなります。