METAL GEAR SOLID V: GROUND ZEROES की कहानी वर्ष 1975 में घटित होती है, जहाँ महान सैनिक Snake (Big Boss) क्यूबा स्थित अत्यधिक सुरक्षित Camp Omega में एक गुप्त मिशन पर जाता है। उसका उद्देश्य Paz Ortega Andrade और Ricardo "Chico" Valenciano Libre को बचाना है, जिनकी कैद Militaires Sans Frontières के रहस्यों को उजागर कर सकती है। जैसे-जैसे Snake दुश्मन के अड्डे में आगे बढ़ता है, उसे यातना, षड्यंत्र और राजनीतिक चालों के चौंकाने वाले सबूत मिलते हैं, जिससे मिशन उसकी अपेक्षा से कहीं अधिक खतरनाक बन जाता है। हर कदम नए रहस्यों का खुलासा करता है और उसके मित्रों तथा दुश्मनों के बारे में उसकी सोच बदल देता है। अंततः यह अभियान एक विनाशकारी विश्वासघात पर समाप्त होता है, जो Snake के जीवन को हमेशा के लिए बदल देता है और METAL GEAR SOLID V: THE PHANTOM PAIN की घटनाओं की नींव रखता है।