Действие METAL GEAR SOLID V: GROUND ZEROES разворачивается в 1975 году, когда легендарный солдат Snake (Big Boss) получает секретное задание проникнуть в строго охраняемый лагерь Camp Omega на Кубе. Его цель — спасти Paz Ortega Andrade и Ricardo "Chico" Valenciano Libre, чье пленение угрожает раскрыть тайны организации Militaires Sans Frontières. По мере продвижения по базе Snake обнаруживает ужасающие свидетельства пыток, манипуляций и политических заговоров, из-за чего операция становится гораздо опаснее, чем ожидалось. Каждый новый шаг открывает тайны, меняющие его представление о друзьях и врагах. В конечном итоге миссия заканчивается разрушительным предательством, которое навсегда меняет судьбу Snake и становится прямым прологом к событиям METAL GEAR SOLID V: THE PHANTOM PAIN, сочетая скрытность, напряжение и трагедию.