USG Ishimuraでの惨劇から3年後、Isaac Clarke は土星を周回する巨大宇宙ステーション「The Sprawl」で目を覚ます。彼は過去のトラウマと Nicole Brennan の幻影に苦しめられながら、新たなNecromorphの大発生によってステーション全体が血と混乱に満ちた悪夢へと変貌していることを知る。崩壊していく社会の中で、Isaacは恐ろしいクリーチャーと戦い、Marker実験の真実を解き明かし、自らの過去が残した心の傷と向き合わなければならない。旅の途中で彼は生存者や陰謀、そしてMarkerの秘密を利用しようとする強大な勢力と遭遇する。サバイバルホラーと激しいアクションを融合させたこの物語は、罪悪感、狂気、そして不屈の精神を描きながら、Isaacが外なる怪物と内なる闇の両方に立ち向かう姿を描いている。