Tres años después de los horrores ocurridos a bordo de la USG Ishimura, Isaac Clarke despierta en la enorme estación espacial conocida como The Sprawl, en órbita alrededor de Saturno. Atormentado por recuerdos traumáticos y visiones de Nicole Brennan, pronto descubre que un nuevo brote de Necromorphs ha convertido la estación en una pesadilla de sangre y caos. Mientras la civilización se derrumba a su alrededor, Isaac debe abrirse paso entre criaturas aterradoras, descubrir la verdad detrás de los experimentos con el Marker y enfrentarse a las heridas psicológicas de su pasado. Durante su viaje encuentra supervivientes, conspiraciones y poderosas fuerzas que buscan explotar los secretos del Marker. Combinando terror de supervivencia con intensa acción, la historia explora la culpa, la locura y la perseverancia mientras Isaac lucha tanto contra monstruos reales como contra la oscuridad que lleva dentro.