USG Ishimura पर हुई भयावह घटनाओं के तीन वर्ष बाद, Isaac Clarke शनि ग्रह की परिक्रमा कर रहे विशाल अंतरिक्ष स्टेशन The Sprawl पर जागता है। अतीत की दर्दनाक यादों और Nicole Brennan के भयावह दृश्यों से परेशान Isaac जल्द ही जान जाता है कि Necromorphs का एक नया प्रकोप पूरे स्टेशन को खून और अराजकता के दुःस्वप्न में बदल चुका है। अपने चारों ओर सभ्यता को टूटते हुए देखते हुए, उसे भयानक जीवों से लड़ना पड़ता है, Marker प्रयोगों के पीछे की सच्चाई उजागर करनी होती है और अपने अतीत के मानसिक घावों का सामना करना पड़ता है। अपनी यात्रा के दौरान वह बचे हुए लोगों, षड्यंत्रों और उन शक्तियों से टकराता है जो Marker के रहस्यों का लाभ उठाना चाहती हैं। सर्वाइवल हॉरर और तीव्र एक्शन का शानदार मिश्रण, यह कहानी अपराधबोध, पागलपन और दृढ़ संकल्प की पड़ताल करती है, जबकि Isaac बाहरी राक्षसों और अपने भीतर के अंधकार दोनों से संघर्ष करता है।