Três anos após os horrores ocorridos a bordo da USG Ishimura, Isaac Clarke desperta na gigantesca estação espacial conhecida como The Sprawl, em órbita de Saturno. Assombrado por memórias traumáticas e visões de Nicole Brennan, ele logo descobre que um novo surto de Necromorphs transformou a estação em um pesadelo de sangue e caos. Enquanto a civilização desmorona ao seu redor, Isaac precisa enfrentar criaturas aterrorizantes, revelar a verdade por trás dos experimentos com o Marker e confrontar as cicatrizes psicológicas deixadas por seu passado. Em sua jornada, ele encontra sobreviventes, conspirações e forças poderosas que desejam explorar os segredos do Marker. Misturando horror de sobrevivência com ação intensa, a história explora culpa, loucura e perseverança enquanto Isaac luta tanto contra monstros reais quanto contra a escuridão dentro de si.