تدور أحداث Dead Space 2 بعد ثلاث سنوات من الكارثة التي وقعت على متن USG Ishimura، حيث يستيقظ Isaac Clarke على محطة الفضاء الضخمة المعروفة باسم The Sprawl والتي تدور حول كوكب زحل. تطارده ذكريات مؤلمة ورؤى مزعجة لـ Nicole Brennan، وسرعان ما يكتشف أن تفشيًا جديدًا لكائنات Necromorph قد حوّل المحطة إلى كابوس من الدماء والفوضى. وبينما ينهار كل شيء من حوله، يجب على Isaac أن يشق طريقه عبر المخلوقات المرعبة، ويكشف حقيقة تجارب Marker، ويواجه الجروح النفسية التي خلفها ماضيه. وخلال رحلته يلتقي بناجين ومؤامرات وقوى تسعى لاستغلال أسرار Marker. تمزج القصة بين رعب البقاء والحركة المكثفة، وتستكشف مشاعر الذنب والجنون والإصرار بينما يقاتل Isaac الوحوش من حوله والظلام الكامن داخله.