Call of Juarez: The Cartelは、アメリカの法執行機関を壊滅させる大規模なテロ爆破事件をきっかけに結成された3人の捜査官の物語です。FBI捜査官のKim Evans、LAPD刑事のEddie Guerra、そしてMcCall家の血を引くDEA捜査官Ben McCallは、事件の黒幕を追う任務を任されます。捜査はロサンゼルスの街からアリゾナの砂漠、さらにメキシコの奥地へと広がり、巨大な麻薬カルテルや腐敗した政府関係者、組織犯罪が絡む陰謀を暴いていきます。任務が危険さを増すにつれ、3人はそれぞれの秘密や困難な選択と向き合うことになります。激しい銃撃戦と道徳的な葛藤を通して、物語は忠誠心、裏切り、そして正義のために払う大きな代償を描いています。