A história de Call of Juarez: The Cartel acompanha três aliados improváveis reunidos após um atentado terrorista devastador contra uma agência de segurança dos Estados Unidos. A agente do FBI Kim Evans, o detetive da LAPD Eddie Guerra e o agente da DEA Ben McCall, descendente da famosa família McCall, recebem a missão de encontrar os responsáveis pelo ataque. A investigação os leva das ruas de Los Angeles aos desertos do Arizona e ao interior do México, onde descobrem uma enorme conspiração envolvendo poderosos cartéis de drogas, autoridades corruptas e o crime organizado. À medida que a missão se torna mais perigosa, cada um precisa enfrentar seus próprios segredos e tomar decisões difíceis que podem destruir a confiança da equipe. Com intensos tiroteios e dilemas morais, a história explora lealdade, traição e o alto preço da justiça.