L'histoire de Call of Juarez: The Cartel suit trois alliés improbables réunis après un attentat terroriste meurtrier qui frappe une agence fédérale américaine. L'agente du FBI Kim Evans, le détective du LAPD Eddie Guerra et l'agent de la DEA Ben McCall, descendant de la célèbre famille McCall, sont chargés de retrouver les responsables. Leur enquête les mène des rues de Los Angeles aux déserts de l'Arizona, puis au cœur du Mexique, où ils découvrent une vaste conspiration impliquant de puissants cartels de la drogue, des responsables corrompus et le crime organisé. À mesure que la mission devient plus dangereuse, chacun doit affronter ses propres secrets et faire des choix difficiles qui menacent l'unité du groupe. Entre fusillades intenses et dilemmes moraux, le récit explore la loyauté, la trahison et le prix élevé de la justice dans un monde où la confiance est rare.