Сюжет Call of Juarez: The Cartel рассказывает о трёх неожиданных союзниках, которых объединяет расследование смертельного террористического взрыва, уничтожившего одно из американских правоохранительных ведомств. Агент ФБР Kim Evans, детектив полиции Лос-Анджелеса Eddie Guerra и агент DEA Ben McCall, потомок знаменитой семьи McCall, получают задание найти виновных. Расследование приводит их с улиц Лос-Анджелеса в пустыни Аризоны и далее вглубь Мексики, где они раскрывают масштабный заговор, связанный с могущественными наркокартелями, коррумпированными чиновниками и организованной преступностью. По мере развития событий каждому из героев приходится столкнуться со своими тайнами и принять непростые решения, способные разрушить команду. На фоне ожесточённых перестрелок и моральных дилемм история исследует темы верности, предательства и высокой цены справедливости.