La historia de Call of Juarez: The Cartel sigue a tres aliados inesperados unidos tras un devastador atentado terrorista que golpea a una agencia de seguridad estadounidense. La agente del FBI Kim Evans, el detective del LAPD Eddie Guerra y el agente de la DEA Ben McCall, descendiente de la legendaria familia McCall, reciben la misión de encontrar a los responsables. Su investigación los lleva desde las calles de Los Ángeles hasta los desiertos de Arizona y el corazón de México, donde descubren una enorme conspiración que involucra poderosos cárteles de la droga, funcionarios corruptos y el crimen organizado. A medida que la misión se vuelve más peligrosa, cada uno debe enfrentarse a sus propios secretos y tomar decisiones difíciles que ponen en riesgo la unidad del equipo. Entre intensos tiroteos y dilemas morales, la historia explora la lealtad, la traición y el alto precio de la justicia.