Desperados 2: Cooper's Revenge は前作の出来事から間もない時期を舞台に、伝説の賞金稼ぎ John Cooper が故郷を襲った残虐な事件の真相と正義を求めて西部へ戻る物語を描いています。 強大な敵の策略にはめられ、個人的な悲劇を背負った Cooper は、埃っぽい開拓地の町や険しい峡谷、無法地帯を巡る危険な旅へと出発します。 旅の途中で Doc McCoy、Kate O'Hara、Sam Williams と再会し、それぞれの特技を活かして困難に立ち向かいます。 やがて彼らは腐敗や強欲、復讐が絡む大規模な陰謀を発見し、冷酷な無法者や権力者たちと対決することになります。 戦術的なステルスと激しい銃撃戦が融合した本作は、忠誠心、贖罪、そして復讐をテーマにした王道の西部劇を描いています。