События Desperados 2: Cooper's Revenge разворачиваются вскоре после первой игры и рассказывают о легендарном охотнике за головами John Cooper, который возвращается на Дикий Запад, чтобы добиться справедливости после жестокого нападения на его родной город. Оказавшись жертвой заговора могущественных врагов и переживая личную трагедию, Cooper отправляется в опасное путешествие через пыльные приграничные городки, суровые каньоны и беззаконные земли. По пути он вновь объединяется со своими верными товарищами Doc McCoy, Kate O'Hara и Sam Williams, каждый из которых обладает уникальными навыками. Постепенно команда раскрывает масштабный заговор, связанный с коррупцией, жадностью и местью, и вынуждена противостоять как беспощадным преступникам, так и влиятельным противникам. История сочетает тактическую скрытность и напряжённые перестрелки, создавая классическое вестерн-приключение о верности, искуплении и возмездии.