Ambientado pouco depois dos acontecimentos do jogo original, Desperados 2: Cooper's Revenge acompanha o lendário caçador de recompensas John Cooper, que retorna ao Velho Oeste em busca de justiça após um ataque brutal à sua cidade natal. Cercado por inimigos poderosos e marcado por uma perda pessoal, Cooper embarca em uma perigosa jornada por cidades poeirentas, cânions traiçoeiros e territórios sem lei. Durante a viagem, ele reencontra seus companheiros de confiança Doc McCoy, Kate O'Hara e Sam Williams, cada um contribuindo com habilidades únicas. À medida que o grupo desvenda uma ampla conspiração envolvendo corrupção, ganância e vingança, eles precisam superar criminosos implacáveis e figuras influentes. Combinando furtividade tática e intensos tiroteios, a história oferece uma clássica aventura de faroeste sobre lealdade, redenção e revanche.