Se déroulant peu après les événements du premier jeu, Desperados 2: Cooper's Revenge suit le légendaire chasseur de primes John Cooper, qui retourne dans l’Ouest sauvage pour obtenir justice après une attaque brutale contre sa ville natale. Piégé par de puissants ennemis et marqué par une perte personnelle, Cooper entreprend un voyage périlleux à travers des villes poussiéreuses, des canyons escarpés et des territoires sans loi. En chemin, il retrouve ses fidèles compagnons Doc McCoy, Kate O'Hara et Sam Williams, chacun apportant ses compétences uniques. Ensemble, ils découvrent une vaste conspiration mêlant corruption, cupidité et vengeance. Pour survivre, ils devront déjouer aussi bien des hors-la-loi impitoyables que des personnalités influentes. L’histoire combine infiltration tactique et fusillades intenses pour offrir un véritable récit de western centré sur la loyauté, la rédemption et la revanche.