Ambientado poco después de los acontecimientos del juego original, Desperados 2: Cooper's Revenge sigue al legendario cazarrecompensas John Cooper, quien regresa al Salvaje Oeste en busca de justicia tras un brutal ataque contra su pueblo natal. Acosado por poderosos enemigos y marcado por una dolorosa pérdida personal, Cooper emprende un peligroso viaje a través de polvorientos pueblos fronterizos, cañones escarpados y territorios sin ley. Durante el camino se reúne nuevamente con sus fieles compañeros Doc McCoy, Kate O'Hara y Sam Williams, cada uno aportando habilidades únicas. A medida que el grupo descubre una gran conspiración relacionada con la corrupción, la codicia y la venganza, deberá superar a despiadados forajidos y figuras influyentes. Combinando sigilo táctico y emocionantes tiroteos, la historia ofrece un clásico relato del oeste sobre lealtad, redención y revancha.