Manhunt 2 में खिलाड़ी Daniel Lamb की कहानी का अनुसरण करते हैं, जो एक परेशान व्यक्ति है और रहस्यमय मानसिक संस्थान में टूटी हुई यादों के साथ जागता है, बिना अपने अतीत को स्पष्ट रूप से समझे। Leo Kasper नामक एक खतरनाक साथी की मदद से भागने के बाद, Daniel एक गुप्त सरकारी प्रयोग The Pickman Project के पीछे की सच्चाई जानने के लिए एक निराशाजनक यात्रा पर निकलता है। एक अंधेरी और हिंसक दुनिया में भटकते हुए, उसका लगातार हथियारबंद एजेंटों द्वारा पीछा किया जाता है जो उसे चुप कराना चाहते हैं। धीरे-धीरे वास्तविकता और भ्रम के बीच की रेखा धुंधली होने लगती है, जिससे Daniel अपनी पहचान और मानसिक स्थिति पर सवाल उठाने लगता है। चौंकाने वाले खुलासों और मनोवैज्ञानिक मोड़ों के माध्यम से, कहानी मन-नियंत्रण, आघात और मानव प्रयोग जैसे विषयों की पड़ताल करती है। जैसे-जैसे Daniel साजिश की गहराई में उतरता है, सच्चाई और भी भयावह होती जाती है।