В Manhunt 2 игроки следуют за Daniel Lamb, человеком с тяжёлым прошлым, который приходит в себя в загадочном психиатрическом учреждении, не имея чёткого представления о своей жизни и сохранив лишь обрывки воспоминаний. После побега с помощью опасного союзника по имени Leo Kasper, Daniel отправляется в отчаянное путешествие, чтобы раскрыть правду о секретном правительственном эксперименте под названием The Pickman Project. Продвигаясь через мрачный и жестокий мир, он постоянно находится под преследованием вооружённых агентов, стремящихся заставить его замолчать. Постепенно граница между реальностью и иллюзией начинает стираться, вынуждая Daniel сомневаться в собственной личности и здравом рассудке. Через шокирующие открытия и психологические повороты сюжет исследует темы контроля над разумом, травмы и экспериментов над людьми. Чем глубже Daniel погружается в заговор, тем страшнее оказывается истина.