Manhunt 2では、精神的な問題を抱える男 Daniel Lamb が、断片的な記憶しか持たないまま謎の精神医療施設で目を覚ますところから物語が始まります。危険な協力者 Leo Kasper の助けを借りて脱出したDanielは、The Pickman Projectと呼ばれる極秘政府実験の真相を追う旅に出ます。暗く暴力に満ちた世界を進む中で、彼は口封じを狙う武装エージェントたちに執拗に追跡されます。やがて現実と幻想の境界は曖昧になり、Danielは自らの正体と正気を疑うようになります。衝撃的な真実や心理的な展開を通じて、物語はマインドコントロール、トラウマ、人間実験といったテーマを描きます。Danielが陰謀の核心へ近づくほど、その真実はさらに恐ろしいものとなっていきます。