Em Manhunt 2, os jogadores acompanham Daniel Lamb, um homem perturbado que desperta em uma misteriosa instituição psiquiátrica com memórias fragmentadas e sem uma compreensão clara de seu passado. Após escapar com a ajuda de um aliado perigoso chamado Leo Kasper, Daniel inicia uma jornada desesperada para descobrir a verdade por trás de um experimento secreto do governo conhecido como The Pickman Project. Enquanto atravessa um mundo sombrio e violento, ele é perseguido incansavelmente por agentes armados determinados a silenciá-lo. Aos poucos, a linha entre realidade e ilusão começa a desaparecer, levando Daniel a questionar sua própria identidade e sanidade. Com revelações chocantes e reviravoltas psicológicas, a história explora temas como controle mental, trauma e experimentação humana. Quanto mais fundo Daniel mergulha na conspiração, mais aterrorizante a verdade se torna.