Действие Call of Juarez: Bound in Blood разворачивается в неспокойные годы перед Гражданской войной в США, где братья Ray и Thomas сталкиваются с испытаниями, вызванными жадностью, местью и запретной любовью. Покинув армию Конфедерации, чтобы спасти свой дом, они становятся преступниками и отправляются на поиски легендарного сокровища Gold of Juarez. Их опасное путешествие проходит через пыльные приграничные города, беспощадные пустыни и земли, населённые бандитами, солдатами и охотниками за головами. По мере приближения к сокровищу старые разногласия и личные амбиции начинают разрушать их братские отношения. Появление загадочной Marisa ещё больше осложняет ситуацию и подталкивает братьев к трагическим решениям. Сочетая исторические события с атмосферой классического вестерна, сюжет исследует темы чести, предательства, искупления и высокой цены безудержных амбиций.