تدور أحداث Call of Juarez: Bound in Blood خلال السنوات المضطربة التي سبقت الحرب الأهلية الأمريكية، حيث يتابع اللاعب قصة الأخوين Ray وThomas بينما تُختبر علاقتهما العائلية بفعل الطمع والانتقام والحب المحرّم. بعد تخليهما عن جيش الكونفدرالية لإنقاذ منزلهما، يضطران إلى الهروب ويصبحان خارجين عن القانون في سعيهما وراء كنز Gold of Juarez الأسطوري. تقودهما رحلتهما الخطيرة عبر بلدات حدودية مغبرة وصحارى قاسية وأراضٍ تعج بقطاع الطرق والجنود وصائدي الجوائز. ومع اقترابهما من الكنز، تبدأ المنافسات القديمة والطموحات الشخصية بتمزيق علاقتهما. ويزيد ظهور Marisa الغامضة من تعقيد الأمور، دافعًا الأخوين نحو قرارات مأساوية. تمزج القصة بين الأحداث التاريخية وأجواء الغرب الأمريكي الكلاسيكية، وتستكشف الشرف والخيانة والخلاص والثمن الباهظ للطموح الجامح.