Ambientado nos anos turbulentos que antecedem a Guerra Civil Americana, Call of Juarez: Bound in Blood acompanha os irmãos Ray e Thomas, cuja lealdade familiar é colocada à prova pela ganância, pela vingança e por um amor proibido. Após abandonarem o Exército Confederado para salvar seu lar, eles se tornam foras da lei em busca do lendário Gold of Juarez. Sua perigosa jornada atravessa cidades poeirentas da fronteira, desertos implacáveis e territórios dominados por bandidos, soldados e caçadores de recompensas. À medida que se aproximam do tesouro, antigas rivalidades e ambições pessoais começam a destruir sua relação. A chegada da enigmática Marisa torna a situação ainda mais complicada, levando os irmãos a decisões trágicas. Misturando fatos históricos com uma clássica aventura de faroeste, a história aborda honra, traição, redenção e o alto preço da ambição desmedida.