Ambientado en los turbulentos años previos a la Guerra Civil estadounidense, Call of Juarez: Bound in Blood sigue la historia de los hermanos Ray y Thomas, cuya lealtad familiar es puesta a prueba por la codicia, la venganza y un amor prohibido. Tras abandonar el Ejército Confederado para salvar su hogar, ambos se convierten en forajidos mientras persiguen el legendario Gold of Juarez. Su peligroso viaje los lleva por polvorientos pueblos fronterizos, desiertos implacables y territorios repletos de bandidos, soldados y cazadores de recompensas. A medida que se acercan al tesoro, viejas rivalidades y ambiciones personales comienzan a separarlos. La llegada de la enigmática Marisa complica aún más su relación y los empuja hacia decisiones trágicas. Combinando hechos históricos con una clásica aventura del Lejano Oeste, la historia explora el honor, la traición, la redención y el alto precio de la ambición desmedida.