Действие Resident Evil: Resistance разворачивается во вселенной Resident Evil и представляет собой асимметричный многопользовательский хоррор на выживание, где группа выживших должна объединить усилия, чтобы сбежать из серии смертельных экспериментов, организованных зловещим Mastermind. Оказавшись в опасных комплексах, наполненных ловушками, головоломками и ужасающим биологическим оружием, герои борются со временем, чтобы найти припасы, открыть выходы и остаться в живых. Тем временем Mastermind следит за каждым их шагом через камеры наблюдения, выпускает существ, активирует опасности и управляет окружением, чтобы остановить их. По мере развития событий игроки узнают о жестокой природе секретных испытательных программ Umbrella и отчаянной борьбе обычных людей, ставших их жертвами. История сочетает элементы хоррора на выживание, командной работы и напряжённого противостояния в мире Resident Evil.