Ambientado no universo de Resident Evil, Resident Evil: Resistance é uma experiência de sobrevivência multijogador assimétrica em que um grupo de sobreviventes deve trabalhar em equipe para escapar de uma série de experimentos mortais conduzidos por um sinistro Mastermind. Presos em instalações perigosas repletas de armadilhas, enigmas e terríveis armas biológicas, os sobreviventes correm contra o tempo para encontrar suprimentos, abrir saídas e permanecer vivos. Enquanto isso, o Mastermind observa cada movimento através de câmeras de segurança, invocando criaturas, ativando ameaças e manipulando o ambiente para impedi-los. À medida que o conflito se desenvolve, os jogadores descobrem a natureza cruel dos programas secretos de testes da Umbrella e a luta desesperada de pessoas comuns presas neles. A história combina horror de sobrevivência, cooperação e uma intensa disputa entre caçador e presa dentro do universo de Resident Evil.