تدور أحداث Resident Evil: Resistance في عالم Resident Evil، وهي تجربة بقاء جماعية غير متكافئة حيث يجب على مجموعة من الناجين التعاون للهروب من سلسلة من التجارب القاتلة التي يديرها Mastermind شرير. يجد الناجون أنفسهم محاصرين داخل منشآت خطيرة مليئة بالفخاخ والألغاز والأسلحة الحيوية العضوية المرعبة، ويتسابقون مع الزمن للعثور على الإمدادات وفتح المخارج والبقاء على قيد الحياة. وفي الوقت نفسه، يراقب Mastermind كل تحركاتهم عبر كاميرات المراقبة، ويستدعي المخلوقات وينشر المخاطر ويتحكم بالبيئة لإيقافهم. ومع تطور الصراع، يكتشف اللاعبون الطبيعة القاسية لبرامج الاختبار السرية التابعة لشركة Umbrella والنضال اليائس للأشخاص العاديين العالقين فيها. تمزج القصة بين رعب البقاء والعمل الجماعي وأسلوب اللعب المكثف القائم على المطاردة والمواجهة داخل عالم Resident Evil.