Resident Evil की दुनिया में स्थापित, Resident Evil: Resistance एक असममित मल्टीप्लेयर सर्वाइवल अनुभव है, जहाँ जीवित बचे लोगों का एक समूह एक दुष्ट Mastermind द्वारा संचालित घातक प्रयोगों की श्रृंखला से बच निकलने के लिए मिलकर काम करता है। खतरनाक सुविधाओं में फँसे ये सर्वाइवर जालों, पहेलियों और भयावह जैविक हथियारों से घिरे होते हैं, जबकि वे समय के खिलाफ दौड़ लगाकर संसाधन जुटाने, निकास खोलने और जीवित रहने की कोशिश करते हैं। दूसरी ओर, Mastermind सुरक्षा कैमरों के माध्यम से उनकी हर गतिविधि पर नज़र रखता है, प्राणियों को बुलाता है, खतरों को तैनात करता है और वातावरण को नियंत्रित करके उन्हें रोकने का प्रयास करता है। जैसे-जैसे संघर्ष आगे बढ़ता है, खिलाड़ी Umbrella के गुप्त परीक्षण कार्यक्रमों की क्रूर सच्चाई और उनमें फँसे आम लोगों के निराशाजनक संघर्ष को उजागर करते हैं। यह कहानी सर्वाइवल हॉरर, टीमवर्क और रोमांचक पीछा-और-मुकाबले वाले गेमप्ले का शानदार मिश्रण प्रस्तुत करती है।