Ambientado en el universo de Resident Evil, Resident Evil: Resistance es una experiencia de supervivencia multijugador asimétrica en la que un grupo de supervivientes debe colaborar para escapar de una serie de experimentos mortales dirigidos por un siniestro Mastermind. Atrapados en instalaciones peligrosas llenas de trampas, rompecabezas y aterradoras armas biológicas, los supervivientes luchan contra el tiempo para encontrar suministros, abrir las salidas y mantenerse con vida. Mientras tanto, el Mastermind observa cada uno de sus movimientos a través de cámaras de seguridad, invoca criaturas, despliega amenazas y manipula el entorno para detenerlos. A medida que avanza el conflicto, los jugadores descubren la cruel naturaleza de los programas secretos de pruebas de Umbrella y la desesperada lucha de las personas comunes atrapadas en ellos. La historia combina horror de supervivencia, trabajo en equipo y una intensa dinámica de persecución y confrontación dentro del universo de Resident Evil.